Tu dirección de correo electrónico no será publicada. incrementos de 250 - 500 DOSIFICACIÓN mg cada 1 o 2 semanas, hasta alcanzar los 1000. Neugebauer y colaboradores (1996) observaron en registros de neuronas 2000; 25: 533–535.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 8 Bean BP. Primero, la … 6.2.- Implicación de los CCDV de Tipo L en Procesos de Nocicepción. 1997; 94: 14883-14888.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 20 Xu W, Lipscombe D. Los canales neuronales de tipo L CaV1.3α1 se activan a potenciales de membrana relativamente hiperpolarizados y están inhibidos de forma incompleta por dihidropiridinas. También se observa un empalme alternativo en las subunidades β para crear diferentes isoformas para dar a los canales diferentes propiedades debido a la palmitoilación y la edición del ARN. Synchronized bursting of CA1 hippocampal pyramidal cells in the absence of synaptic transmission. Estructura y expresión funcional de las subunidades α1, α2 y β de un nuevo subtipo de canal neuronal de calcio humano. K8644 no afectaron a la transmisión de estímulos nocivos desde el mesenterio Los antagonistas del calcio tienen como sitio de acción los canales de calcio tipo L, dependientes del voltaje; estas moléculas se unen al canal en el estado inactivo, prolongando así la duración del potencial de acción disminuyendo así la conductancia del calcio en las células miocárdicas y el músculo liso Vasal. Los canales Ca2+ de tipo L CaV1.3α1 no están activados por alto voltaje. [ Links ], 8. 6 CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE DE TIPO L. 10 TRATAMIENTO DE LAS SEÑALES BIOELÉCTRICAS 10.1 Registro de Reflejos Espinales. (B) Representación del canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.7, … Además hay que tener en Participación de los canales de calcio dependientes de voltaje en el desarrollo de la epilepsia, Participation of voltage-dependent calcium channels in the development of epilepsy, Jesús Servando Medel Matus1ae, Fernando Rafael Ramos Morales2a, José Correa Basurto2b, Jesús Samuel Cruz Sánchez2c, Margarita Virginia Saavedra Vélez3de, Vicente Velásquez Melgarejo3c. 2001; 276: 22100–22106.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 22 Safa P, Boulter J, Hales TG. Dichter MA. Armijo JA, Shushtarian M, Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy. La subunidad α1 en su conjunto contiene el dominio de detección de voltaje, el poro de conducción y el aparato de activación. Taylor CP, Dudek FE. tienen cuatro isoformas conocidas llamadas α2δ-1 a α2δ-2 y contienen un dominio von Willebrand A (VWA) y un dominio Cache. Estos incluyen acoplamiento de excitación-contracción en el músculo, acoplamiento de excitación-secreción en neuronas, células ciliadas y células endocrinas, y regulación de la expresión génica.1-5 Diez genes codifican la subunidad principal CaVa1 del complejo de canales de calcio dependientes de voltaje en mamíferos.6 Las comparaciones de secuencias entre genes CaVa1 de varios genomas revelan tres familias principales, CaV1a1, CaV2a 1 y CaV3a 1.6. Heinemann U, Hamon B. Calcium and epileptogenesis. En ambos tipos antagonista bloqueará una fracción de los CCDV presentes, pudiendo tener efectos Desde el punto de vista clínico se han definido dos tipos de crisis epilépticas en humanos, generalizadas y parciales. CARBAMAZEPINA Bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje. Las auras pueden ocurrir aisladamente o progresar hacia una crisis parcial compleja, donde va a haber afectación de la conciencia o hacia una crisis tónicoclónica generalizada (10). (A) Se representa diversas mutaciones en diferentes exones en SCN9A que dan lugar a CIP. La subunidad γ tiene ocho isoformas (γ1-γ8) y está conectada a la subunidad α1 y solo se ha encontrado en células musculares en los canales CaV1.1 y CaV1.2. 4ª ed.! obtuvieron Malmberg y Yaksh (1994), los cuales también observaron una reducción Los canales de tipo L responden a despolarizaciones repetitivas o El canal tipo L consta de cinco subunidades: alfa-1, alfa-2, beta, … La activación de los CCDV desencadena cambios en la expresión génica (23), lo que sugiere su participación en el desarrollo de la epilepsia de tipo crónico. Introducción. (A) Se representa diversas mutaciones en diferentes exones en SCN9A que dan lugar a CIP. A Comprehensive Textbook. El calcio aumenta dentro de las células del músculo liso a través de dos procesos distintos. Por esta razón, poco o nada de Ca2+ pasa a través de la membrana del túbulo T durante un único potencial de acción. Grandes disminuciones son especialmente notables en el soma y dendritas de las neuronas localizadas en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, así como en determinadas capas de la corteza. Canales exocitóticos de Ca2 + en neuronas centrales de mamíferos. Se piensa Una forma de modulación bien observada se debe al empalme alternativo. los CCDV. con la que ya está vigente para los canales de sodio y de potasio voltaje dependientes. Datos biofísicos y bioquímicos indican que el segmento extracelular ubicado entre S5 y S6, usualmente llamado caracol P, se dobla dentro de la membrana para formar la boca del poro extracelular y la región de selectividad, mientras que el segmento S6 y posiblemente S5 forman la mayoría de los poros que recubren el caracol P en el lado intracelular (Figura 1) (18). que los efectos de su aplicación también afectan a la fisiología de otros tejidos y aplicación de verapamil o diltiazem. Los mecanismos por los cuales la afluencia del calcio a través de estos canales está relacionada con la liberación del neurotransmisor han sido aclarados identificando las proteínas que están implicadas en el transporte, acoplamiento y fusión de las vesículas que contienen neurotransmisores y caracterizando sus interacciones con las proteínas durante exocitosis de los iones calcio (26). Physiol Rev. [ Links ], 21. Los canales de calcio de tipo L contienen 5 subunidades diferentes, las subunidades α1 (170-240 kDa), α2 (150 kDa), δ (17-25 kDa), β (50-78 kDa) y γ (32 kDa). Sunderland, Mass: Sinauer Associates; 2001.Google Scholar, 13 Zhang JF, Randall AD, Ellinor PT, Horne WA, Sather WA, Tanabe T, Schwarz TL, Tsien RW. Sluka (1997) observó que la administración de nifedipina en el asta dorsal a Se presenta con mayor frecuencia en niños, aunque no es difícil encontrar el padecimiento en personas adultas. continua con lentas despolarizaciones en la retina y en las células auditivas. de glutamato y sustancia P lo hacen en interneuronas dorsales. El ingreso de calcio a través de la membrana plasmática representa una forma para controlar el nivel intracelular de calcio. Por razones desconocidas, lograr altos niveles de expresión a partir de clones CaV1.3α1 ha sido problemático hasta hace poco. Provincia de Corrientes, Argentina. Cur Pharm Des 2005; 11: 1975-2003. Esquemas de farmacología I cátedra 3. muchos procesos como secreción de neurohormonas y transmisores, expresión Correspondencia a Diane Lipscombe, Box G-1953, Brown University, Providence, RI 02912. Chin H. Molecular biology of neuronal voltage-gated calcium channels. [ Links ], Aceptado para su publicación el 2 de junio de 2010, Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative Commons, http://sisbib.unmsm.edu.pe/bVrevistas/ciencia/v01_nl/calcio.htm. En la médula espinal, las motoneuronas y subgrupos específicos de antagonista de calcio, la primera molécula de importancia terapéutica de la clase 1,4- Una crisis epiléptica es la aparición transitoria de signos y/o síntomas anormales causados por la excesiva actividad neuronal del cerebro, mientras que la epilepsia es un trastorno caracterizado por una predisposición a generar crisis epilépticas. J Gen Physiol. Una de las primeras evidencias de que los canales de Ca 2+ están involucrados en la patogénesis de la epilepsia viene de los modelos de crisis no convulsivas generalizadas en roedores. 9): S2-S6. las respuestas tras la estimulación de zonas no inflamadas (hiperalgesia secundaria). administración espinal de diltiazem o nimodipina reducen alrededor de un 30% las 1. nimodipina a altas concentraciones. Disponible en: http://pubs.acs.org/journal/jmcmar?cookieSet=l. Email: zs08018156@malum1.uv.mx. Esto abre la puerta de activación que está formada por el lado interno de las hélices S6 en la subunidad α1. J Gen Physiol. En todos ellos se debe tener en cuenta que en una neurona, e incluso en una sinapsis Proc Natl Acad Sci U S A. Surgery for epilepsy. [ Links ], 3. Los canales de calcio dependientes de voltaje son esenciales para acoplar la despolarización de la membrana al flujo de calcio en todas las células excitables. Epilepsy is defined as a chronic condition produced by different etiologies, characterized by the repetition of crises due to an excessive discharge of the cerebral neurons assoclated wlth cllnlcal symptoms. neuronas en todo el cerebro y en todas las láminas de la médula espinal, no variando En procesos inflamatorios desarrollados por la aplicación de inyecciones de B) El potencial marcapaso es generado por canales de voltaje-dependientes. que las benzotiazepinas se unen a un tercer lugar del receptor, pero los residuos de ! (Hováth y col., 2001). Los eventos intracelulares controlados por el calcio son diversos y muchos. J Med Chem 2009. membrane, calcium ions play an important role because they are intracellular messengers that regúlate functions llke: neurotransmltter reléase, neurosecretlon, neuronal excltatlon, neuron survlval and gene expresslon regulatlon . Se conoce poco sobre el mecanismo de entrada del calcio a la neurona pero un progreso notable representa la comprensión de la estructura, función y regulación de los canales de calcio dependientes de voltaje. dorsal las subunidades Cav1.2 y Cav1.3 se expresan ampliamente en toda su, extensión, aunque parece que la presencia de Cav1.3 es menos intensa (Murakami y. Su sensibilidad al voltaje es regulada en parte por algunos receptores Neurology 1992; 42: 801-8. Álvarez-Silva S, Álvarez SI, Álvarez RJ, Pérez EM, Campayo MA, Rodríguez FF. Sin embargo Sluka (1998) estudió el efecto de nifedipina en el desarrollo de la [ Links ], 14. Es importante diferenciar los términos epilepsia y crisis epiléptica. De Cabo-de la Vega C, Villanueva-Hernández P, Prieto-Marín A. efecto tras la aplicación intratecal de nicardipina. Desarrollo Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen en la liberación de neurotransmisores, en la despolarización sostenida de los cambios paroxísticos … Son los canales de calcio más extendidos en el músculo cardíaco. Su activación ocurre en la fase ascendente del potencial de acción, a un valor de potencial significativamente más positivo que el que determina la apertura de los canales de calcio Tipo T, aproximadamente a un valor de-20 mV. CARBAMAZEPINA Bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje. en el canal. En un modelo de inyección subcutánea de formalina, Coderre y Melzack (1992) Efectos de la noradrenalina y el sevoflurano sobre la actividad en vías motoras y sensoriales. Las subunidades α2, δ y β están unidas de forma no covalente a la subunidad α1 y modulan el tráfico de iones y las propiedades biofísicas de la subunidad α1. La subunidad α1 es un heterotetrámero que tiene cuatro regiones transmembrana, conocidas como Dominios I-IV, que cruzan el plasma seis veces como hélices α, llamándose S0-S6 (S0 y S1 juntos cruzan la membrana una vez). Kemeny ME. … Los canales Cav1.2 se caracterizan por activarse por despolarizaciones fuertes. El canal de tipo T es el único canal de Ca2+ de bajo umbral descrito hasta la actualidad, mientras que los canales de tipo L, N, P, Q y R han sido caracterizados como canales de Ca2+ de alto umbral debido a que se requieren grandes despolarizaciones para su activación (17). Epileptic consciousness: Concept and meaning of Aura. Nature 1999; 339: A15-A22 Suppl. Exp Mol Med 1998; 30: 123-30. J Psychosocial Nursing 1993; 31(5): 37-9. cuando la despolarización de membrana supera los -30 mV. nociceptivas del asta dorsal que la aplicación de nimodipina deprime alrededor de un (79) 2. La evidencia que respalda esta conclusión se presenta en los estudios Striessnig y Chiamvimonvat comparando las propiedades de las corrientes nativas en ratones knockout de tipo salvaje y CaV1.3α1.Otros 17,18 estudios que caracterizan las propiedades funcionales de subunidades CaV1.3α1 recientemente clonadas aisladas de neuronas y células endocrinas proporcionan apoyo adicional.18,20-22. Constituye una crisis parcial simple ya que la conciencia se preserva en el paciente epiléptico y porque sólo involucra a un área del cerebro. La contracción del músculo liso depende de la entrada de calcio. Respecto al agonista de los CCDV de tipo L Bay K8644, Coderre y Melzack sensoriales. Se caracteriza por la presencia de episodios repentinos con descargas anormales desde algún sitio del SNC asociadas a una despolarización rápida mediada por iones Na+, Ca2+, K+ y donde la conciencia del paciente puede verse afectada o no (5). Estos fármacos se enfocan principalmente en prevenir o evitar las crisis convulsivas a través de la acción que ejercen sobre los mecanismos que las causan, como la activación de los receptores metabotrópicos asociados a proteínas G o los canales iónicos; ambos se encuentran en la membrana de la neurona y permiten el paso de mensajeros químicos. A la fecha no existe ningún fármaco ideal para el tratamiento de la epilepsia por los efectos colaterales que pueden causar algunos que se utilizan en la actualidad, entre otros inconvenientes. Westenbroek y col., 1998; Schiable y col., 2000). Future directions for epilepsy research. Neurocirujano. a) 20 a 25% del peso corporal b) 30 a 40% del peso. descrita como “antagonista de calcio” en la década de 1960 por Albrecht Fleckenstein, Una de las características más reconocidas del canal de calcio tipo L es su sensibilidad única a las 1,4-dihidropiridinas (DHP). En el músculo esquelético, hay una concentración muy alta de canales de calcio de tipo L, situados en los túbulos T. La despolarización muscular da como resultado grandes corrientes de entrada, pero un flujo de calcio anormalmente bajo, que ahora se explica por la activación muy lenta de las corrientes iónicas. Para compensar las bajas densidades de corriente, se han utilizado concentraciones de calcio extracelular y bario de hasta 40 mmol/L.17,24 Según lo sugerido por Zhang et al17, esto probablemente contribuye a la discrepancia entre las propiedades de los canales recombinantes CaV1.3α1 y el rango de activación esperado de los análisis funcionales de las corrientes nativas en las células del nodo SA. Esto se debe al hecho de que las subunidades β aumentan la probabilidad de apertura del canal, la actividad en la membrana plasmática y antagonizan la ubiquitinación del canal. Neurology 2001; 57: 1536-42. [ Links ], 15. respuestas potenciadas de neuronas nociceptivas espinales tras estimulación nociva e Los loci menos comunes de causalidad de hipertermia maligna (aproximadamente 2% de los casos) son variantes en la subunidad α-1 del receptor de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L sensibles a la dihidropiridina (CACNA1S), que también forma parte del complejo de excitación-contracción en el músculo esquelético . propiedades sensibles a voltaje en un rango de tiempo de cientos de milisegundos a 1975; 65: 617–644.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 12 Hille B. Canales Iónicos de Membranas Excitables. Neurofarmacología. It responds to a fast ion depolarization in a population of abnormal neurons. La apertura del poro en los canales de calcio de tipo L tiene lugar en la subunidad α1. La farmacología de este tipo de canales es de gran importancia debido al éxito alcanzado en el tratamiento de enfermedades 2nd ed. el cual acuñó este término para nombrar cualquier sustancia capaz de bloquear el Sin Representa un problema importante de salud, con repercusión en la vida laboral y social del paciente. • Reguladorde múltiples procesos celulares! ¿Se activan todos los canales Ca2+ de tipo L que contienen subunidad CaV1.3α1 a tensiones hiperpolarizadas? Los avances en este campo de la investigación hacen que las expectativas sean optimistas para la obtención de fármacos que actúen sobre CCDV mediante la síntesis de nuevos compuestos químicos con dicha actividad o por variaciones estructurales de fármacos que ya son empleados en la actualidad para potencializar sus ventajas y disminuir sus inconvenientes. aditivos la aplicación de diferentes bloqueantes de forma conjunta (Vanegas y Cada tipo de … Las principales regiones cerebrales que han sido consideradas como focos epilépticos son la neocorteza y el hipocampo, las cuales también suelen ser objeto de cirugía cuando la epilepsia no responde al tratamiento farmacológico. La epilepsia es una afección crónica producida por diferentes etiologías, caracterizada por la repetición de crisis debidas a una descarga excesiva de las neuronas cerebrales asociadas a síntomas clínicos o paraclínicos. 2000; 481: 73–76.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 17 Zhang Z, Xu Y, Song H, Rodriguez J, Tuteja D, Namkung Y, Shin H-S, Chiamvimonvat N. Functional roles of Cav1.3 (α1D) calcium channel in sinoatrial nodes: conocimiento obtenido usando ratones mutantes nulos dirigidos a genes. Guarda mi nombre, correo electrónico y web en este navegador para la próxima vez que comente. familias es próxima al 80%, mientras que Se han descrito seis tipos funcionales de canales de Ca2+, denominados T, L, N, P, Q y R. Estos se pueden clasificar atendiendo a sus propiedades biofísicas y farmacológicas; sin embargo, la más utilizada se basa en el rango de voltaje necesario para su activación, clasificándolos en canales de Ca2+ de bajo y de alto umbral. Figura 2. a Unidad de Servicios de Apoyo en Resolución Analítica de la Universidad Veracruzana, Luis Castelazo Ayala s/n Col. Industrial Animas 91190, Xalapa, Veracruz, México. Se considera como una afección crónica del SNC que se produce por diversas causas y se caracteriza por una descarga excesiva de las neuronas cerebrales produciéndose una crisis epiléptica. 1981; 315: 549–567.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 11 Hagiwara S, Ozawa S, Sand O. Análisis de pinza de voltaje de dos mecanismos de corriente interna en la membrana de células de huevo de una estrella de mar. CORRESPONDENCIA QUÍMICO CLÍNICO JESÚS SERVANDO MEDEL MATUS Unidad de Servicios de Apoyo en Resolución Analítica (SARA) Universidad Veracruzana Dr. Luis Castelazo Ayala S/N Col. Industrial Ánimas C. P. 91190 XALAPA, Veracruz, México E-mail: zs08018156@maluml.uv.mx, 1. presencia de canales de tipo L en las neuronas sensoriales de menor tamaño de los Para el diagnóstico de la epilepsia se exige la ocurrencia de por lo menos una crisis convulsiva (7). CLASIFICACIÓN DE CANALES Voltaje de Activación umbral >-6O mV > -50 mV >-50 mV >-45 mV Conductancia 6-9 pS 18-28 pS 7-14 pS 9,14,19 ps DE CALCIO VOLTAJEDEPENDIENTES … [ Links ], 20. orgánicos utilizados ampliamente en la terapia de enfermedades cardiovasculares, los kaolina y carragenina, Neugebauer y colaboradores (1996) observaron que la. 2.- Demostrar que esta nueva metodología realmente aporta información de, 3.- Caracterizar el posible efecto de los antagonistas de los CCDV de tipo L. verapamil, diltiazem y nimodipina sobre la actividad medular, así como observándose ninguna variación en la fase temprana del mismo. En la actualidad se emplean métodos modernos y eficaces para la obtención de nuevos compuestos con actividad anticonvulsiva como es el caso del Modelado y el Acoplamiento Molecular que son dos técnicas computacionales que en conjunto son de gran ayuda en el conocimiento de la arquitectura ideal del compuesto que se pretenda estudiar (ligando) para unirse a un receptor determinado (canales iónicos, canales metabotrópicos, receptores, neurotransmisores) y el sitio donde el complejo ligando-receptor se lleva a cabo. Circ Res. Son … Poncer JC, Scheuber A. Calcium channels and neuronal functions: Implications for epilepsies. Epilepsy & Behavior 2006; 8: 527-33. Biopolymers 2009. de la segunda fase del modelo de formalina. Tanto el terminal N como el C están en el espacio citosólico, siendo el terminal C mucho más largo que el terminal N. Se sabe que la subunidad β tiene cuatro isoformas (β1-β4) para regular las funciones del canal y está conectada a α1 a través del enlazador α1 I y II en el citosol en el bolsillo de unión β α1 (ABP). La respuesta es probablemente sí, basado en análisis funcionales recientes de canales CAV1.3α1 recombinantes.20-22 La Figura compara las relaciones de tensión de corriente máxima de los canales de tipo L CaV1.3α1 con los canales de tipo L CaV1.2α1 activados por alto voltaje y con los canales de tipo T CaV3.1α1 activados por bajo voltaje. Naturaleza. A prospective and retrospective study. B) El potencial marcapaso es generado por canales de voltaje-dependientes. Verapamil fue la primera molécula orgánica. reduce con potenciales de membrana hiperpolarizados (Bean, 1984; Berjukow y col., Como la mayoría de los canales iónicos activados por voltaje, la subunidad α se compone de 4 subunidades. [ Links ], 5. Causes of epilepsy are: genetíc alteratíons, perínatal anoxía, traumatísms, tumors, congenital malformations, metabolic alterations, drug poisonings, and infections of the nervous system. • Mensajero intracelular ubicuo! La gran mayoría de sustancias hoy conocidas por su uso recreativo se dieron a conocer en primer lugar en el ámbito clínico (médico), como el opio y la marihuana.También fue el caso del LSD, [11] [12] la MDMA, [13] o la cocaína. El calcio aumenta dentro de las células del músculo liso a través de dos procesos distintos. Dos tipos de canales de calcio en las células auriculares caninas: diferencias en cinética, selectividad y farmacología. Aunque es casi seguro que otros factores influyen en las propiedades de los canales, la concentración de cationes divalentes extracelulares tiene grandes efectos en la dependencia de voltaje de la activación como resultado del cribado de carga y es un factor que difiere significativamente entre los estudios. 2001; 21: 5944–5951.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 21 subunidades Koschak A, Reimer D, Huber I, Grabner M, Glossmann H, Engel J, Striessnig J. A1d (Cav1.3) pueden formar canales Ca2+ de tipo L que se activan a voltajes negativos. Hay evidencia de algún nivel de empalme auricular específico de CaV1.ARN 3α1 en el enlazador S3-S4 del dominio IV del canal.25 El empalme en este sitio cambia la dependencia de voltaje de la activación por < 10 mV y no parece influir en la unión de dihidropiridina.20 Finalmente, dado el énfasis puesto en las similitudes entre los canales de tipo L CaV1.3α1 y Ca2+ de tipo T en términos de sus umbrales de activación, vale la pena señalar las características que distinguen a estos canales. El aura de tipo autonómico o visceral es probablemente el mayormente descrito en epilepsia del lóbulo temporal; aquí se presentan signos epigástricos o abdominales, cardiovasculares, respiratorios, pupilares, genitales, vasomotores, urinarios, hipersecretorios y pilomotores. Ciertas características han surgido de estudios de canales de calcio dependientes de voltaje en el corazón y las neuronas que han establecido un conjunto de criterios estándar para definir la presencia de un subtipo de canal Ca2+ específico. 1994; 55: 54–65.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 3 Fuchs PA. Synaptic transmission at vertebrate hair cells. como consecuencia de la despolarización de la membrana, mostrando una pequeña o [ Links ], 19. J Neurosci 1999; 19: 802-12. D) El potencial marcapaso es generado por canales de voltaje de sodio-dependientes. Nomenclatura de canales de calcio dependientes de voltaje. Antagonistas de calcio: clasificación! Por lo tanto, desde hace varios años se vienen realizando investigaciones para conocer los mecanismos involucrados en el desarrollo de la epilepsia debido a la necesidad de encontrar tratamientos contra este padecimiento, que sean cada vez más específicos en su acción y con una mayor eficacia para mejorar la calidad de vida de los pacientes. órganos corporales. Drogas Anticonvulsivantes o Antiepilépticas. Los canales tipo-L se activan-abren cuando se despolariza el potencial de membrana a valores positivos a -40 mV y la corriente alcanza su máxima amplitud entre 0 y +10 mV. El aura olfatoria o crisis uncinada se asocia con un compromiso mesialtemporal aunque es poco frecuente. Exp Brain Res 1986; 65(1): 1-10. Martínez C. Epilepsia. Una forma común de modulación del empalme alternativo es el modulador C-terminal (CTM). 1. 1998; 37: 171–189.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 5 Dunlap K, Luebke JI, Turner TJ. de Medicina, Universidad Nacional del Nordeste 1999; 37-58. La Canal de calcio tipo L (también conocido como canal de dihidropiridina o canal DHP) es parte de la familia de canales de calcio dependientes de voltaje activados por alto voltaje. efectos contradictorios. simultánea reflejos motores e información ascendente a nivel de la médula Primero, la despolarización, las hormonas o los neurotransmisores hacen que el calcio ingrese a la célula a través de canales de tipo L ubicados en las caveolas de la membrana. Este canal tiene cuatro subunidades (Cav1.1, Cav1.2, Cav1.3, Cav1.4). J Physiol. Fisher RS, Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. En la actualidad existen varios fármacos que se utilizan como anticonvulsivantes para el tratamiento de la epilepsia, entre los principales se encuentran carbamazepina, hidantoínas, barbitúricos, ácido valproico, benzodiazepinas y succinimidas. ser muy sensibles a agonistas y antagonistas de la familia de las dihidropiridinas, 1999; 19: 1912–1921.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 24 Williams ME, Feldman DH, McCue AF, Brenner R, Velicelebi G, Ellis SB, Harpold MM. Representación del canal del calcio dependiente de voltaje. El BANCO DE PREGUNTAS EXAMEN 22 DE MARZO BLOQUE 1 FISIOLOGIA 2021. canal de Calcio Cav2.1 Figura 2. Palabras clave: Epilepsia; Canales de calcio; Crisis convulsivas; Epileptogénesis; Foco epiléptico; Anticonvulsivantes. Desafortunadamente, más del 30% de los pacientes en tratamiento tienen un inadecuado control de las crisis; muchos fármacos anticonvulsivantes producen efectos secundarios y es necesario medicar a los pacientes de por vida. Las subunidades S1-S4 componen el sensor de voltaje, mientras que las subunidades S5-S6 componen el filtro de selectividad. Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Scope and difficulty in generating theoretical insights regarding ligand recognition and activation of the ß2 adrenergic receptor. génicas de las subunidades Į1 (figura La vía más importante para la entrada de Ca2+ en las células excitables (Células musculares, neuronas y células de glándulas neuroendocrinas) son los canales de … B) El potencial marcapaso es generado por canales de voltaje-dependientes. Santiago: Servicio de Neurología del Hospital Militar; 2003. Los canales Cav1.3 presentan un umbral de activación menor y son diez veces, canales Cav1.2 (Koschak y col., 2001). 1985; 316: 443–446.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 10 Llinas R, Yarom Y. Electrofisiología de neuronas olivarias inferiores de mamíferos in vitro: diferentes tipos de conductancias iónicas dependientes de voltaje. Seizure 2001; 10: 461-5. [ Links ], 2. Las subunidades α2 y δ están unidas por puentes disulfuro (S-S). su distribución en los diferentes segmentos de la misma (Dunlap y col., 1995; Neurocirujano. En 1953, Paul Fatt y Bernard Katz descubrieron canales de calcio activados por voltaje en el músculo de los crustáceos. ... dependientes de voltaje (CCDV) de tipo L! Loring D. Cognitive side effects of antiepileptic drugs in children. [ Links ], 23. Todavía se debate dónde y cómo interactúan el poro y la mano EF. Soriano-Ursúa MA, Trujillo-Ferrara JG, Correa-Basurto J. 5 CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE. determinada, pueden concurrir diferentes tipos de CCDV, por lo que un solo 1993; 55: 455–471.CrossrefMedlineGoogle Scholar, 15 Irisawa H, Brown HF, Giles W. Cardiac pacemaking in the sinoatrial node. Con respecto a la clasificación de los canales de calcio voltaje dependientes, señale la afirmación falsa: Se clasificación según su umbral de activación y la velocidad de inactivación. Psychiatric Times 2005; 22: 1-7. En la despolarización de la membrana neuronal, los iones calcio desempeñan un papel importante debido a que son mensajeros intracelulares que regulan funciones como: liberación de neurotransmisores, neurosecreción, excitación neuronal, supervivencia de neuronas y regulación de expresión de genes. umbral de distensión colorrectal, pero hay que tener en cuenta que en este caso las Sin embargo, estudios recientes de ratones knockout CaV1.3α1, incluidos los de Chiamvimonvat y colegas reportados en este número de Investigación de Circulación, ofrecen evidencia convincente que respalda el papel de los canales Ca2+ de tipo L en la iniciación potencial de acción en el nodo SA.17,18 En ambos estudios, los ratones que carecen del gen CaV1.3α1 de tipo L exhiben una disfunción significativa del nodo SA caracterizada por bradicardia sinusal. 3α1- / – y mostraron pérdida selectiva de una corriente activadora de Ca2+ de umbral bajo. Curr Opin Neurobiol. FEBS Lett. Schaible, 2000; Schaible y col., 2000). La terapia farmacológica actual se dirige a reducir la frecuencia de las crisis. d Facultad de Ciencias Química Farmacéutica Biológica de la Universidad Veracruzana, Circuito Gonzalo Aguirre Beltrán s/n, Zona Universitaria, Xalapa, Veracruz, México. Izaguirre V, Zavaleta A. Canales de calcio voltaje dependientes. The Neurochemistry of epilepsy, Inhibitory neurotrasmission and experimental models: New perspectives. Ca2+ channel-regulated neuronal gene expression. Se necesitarán estudios futuros para abordar la importancia relativa de los canales de Ca2+ tipo L que contienen CaV1.3α1 en la marcapasos en el corazón. Canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV)! 11 CARACTERÍSTICAS DE LAS RESPUESTAS, DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES ESTUDIADAS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICOS DE LOS DATOS. Las subunidades α2 y δ se encuentran en el espacio extracelular, mientras que las subunidades β y γ se encuentran en el espacio citosólico. Se piensa que en las En la neurona postsináptica, el incremento en el calcio intracelular ha sido asociado con varios factores causantes de epileptogénesis como una despolarización sostenida, activación inducida y excitoneurotoxicidad (27) (28). Ikegaya Y. Abnormal targeting of developing hippocampal mossy fibers after epileptiform activities via L-type Ca2+ channel activation in vitro. Oxfordshire, Great Britain: The Medicine Group ILAE; 1997. Puedes ayudar a Wikipedia expandiéndolo. metabotrópicos, de forma que se facilita por receptores de glutamato (grupo I), Claudia Hidalgo Moreno Dr. José Cueto Wong Dra. requeridos por las fenilalquilaminas (Catterall y col., 2005). ejemplo aquellas que se encargan de la liberación de neurotransmisores de forma. Leitura Médica Ltda. La Un nuevo tipo de canal de calcio cardíaco en células ventriculares. Valsecia ME, Malgor LA. Las opiniones expresadas en este editorial no son necesariamente las de los editores o de la American Heart Association. De esta forma, los canales de Ca2+ constituyen el enlace fundamental entre las señales eléctricas de la superficie de la membrana y las respuestas bioquímicas intracelulares (17). Cuando la membrana se despolariza, la hélice S4 se mueve a través de los enlazadores S4 y S5 hasta los extremos citoplásmicos de las hélices S5 y S6. Después de los dominios S1-6, hay seis dominios C que consisten en dos motivos de mano EF (C1-2 y C3-4) y un dominio Pre-IQ (C5) y un dominio IQ (C6). Durante las crisis epilépticas se producen descargas eléctricas desordenadas de ciertas poblaciones neuronales en el Sistema Nervioso Central (SNC). Lettre du Pharmacologue 2005; 19(4): 117-21. La proteína quinasa A (PKA) activada por una cascada de receptores acoplados a proteína G puede fosforilar los canales de calcio de tipo L, después de que los canales formen un complejo de señalización con proteínas de anclaje de la quinasa A (AKAP), para aumentar la corriente de calcio a través del canal, aumentando la probabilidad de estado abierto y un período de recuperación acelerado. Usando DHP, encontraron que los canales de HVA eran específicos de ciertos tejidos y reaccionaban de manera diferente, lo que llevó a una mayor categorización de los canales de HVA en tipo L, tipo P y tipo N. Los canales de calcio de tipo L se secuenciaron con péptidos y se encontró que había 4 tipos de canales de calcio de tipo L: α1S (músculo esquelético), α1C (cardíaco), α1 D (que se encuentra en el cerebro) y α1F (que se encuentra en la retina). col., 2000). Esquema de un canal de calcio dependiente de voltaje Se sabe que los canales purificados a partir del músculo esquelético (tipo L) contienen cinco subunidades: (i) la subunidad á1 (175 kD), que tiene las señales básicas de identificación del ca-nal (la estructura seudotetramérica, el sensor de [ Links ], 9. Realizados con información de teóricos y cuadernillos de la cátedra, clases y libro Goodman. Cada subunidad está formada por 6 dominios transmembrana de hélice alfa que cruzan la membrana (numerados S1-S6). Ejemplos de Bloqueadores de Los Canales de Calcio Forma Farmacéutica Comprimidos: Amlodipino, de canales de cationes dependientes de ligando y por vía reversa del intercambiador sodio/calcio (3-5).Corrientes de calcio dependientes de voltaje y sus componentes moleculares Clasificación de los canales de calcio Hay un número importante patofisiológicos así como en la somestesia normal, aunque debido a la diversidad de Las mismas se categorizan como tipos L, T, N, P, Q, y R basados en la cinética de activación e inactivación, especificidad iónica, y sensibilidad a los medicamentos y toxinas. La gran mayoría de sustancias hoy conocidas por su uso recreativo se dieron a conocer en primer lugar en el ámbito clínico (médico), como el opio y la marihuana.También fue el caso del LSD, [11] [12] la MDMA, [13] o la cocaína. 4.- Caracterizar el posible efecto del agonista de los CCDV de tipo L Bay K8644. Los canales de Ca2+ voltaje-dependientes tipo-L son heterotetrámeros compuestos por 4 subunidades: una subunidad α1C que forma el poro del canal (1C o 1D, 242 kDa) y distintas subunidades auxiliares, incluídas el dímero α2/δ (175 kDa) unidas por un puente disulfuro y las subunidades β1-3 (55-60 kDa) intracelulares ( … Sus lentas cinéticas de activación y desactivación dan unas enorme capacidad de aumentar el tiempo de apertura del canal sin variar la Se considera que las corrientes de calcio contribuyen al desarrollo de la epilepsia por el aumento de las respuestas postsin ápticas en somas y dendritas durante varios periodos de excitación excesiva (22). Signaling to the nucleus by an L-type calcium channelcalmodulin complex through the MAP kinase pathway. El uso de altas concentraciones de cationes divalentes extracelulares en estudios anteriores de canales clonados probablemente oscureció el rango de activación inusualmente hiperpolarizado de los canales Cav1.3α1 L. Es notable que el Cav1.La relación corriente-voltaje de tipo L 3α1 se desplaza hacia tensiones ≈20 mV más despolarizadas y hacia el rango de un canal de tipo L activado por alto voltaje cuando se usa bario de 40 mmol/L.20. Philadelphia: Lippincott-Raven; 2007. presentan inactivación dependiente de calcio con baja inactivación dependiente de Teniendo en cuenta dichos factores, las más recientes investigaciones sobre la epilepsia han sido dirigidas hacia un tratamiento definido como "sin crisis y sin efectos secundarios" (4). músculo esquelético, cardíaco y liso. Según esta últi-ma, se usará Ca v (canal de calcio voltaje dependien-te) seguido de un número … … observaron ningún efecto tras la aplicación intratecal de verapamil, diltiazem o Las causas más conocidas son: alteraciones genéticas, anoxia perinatal, traumatismos, tumores, malformaciones congénitas, alteraciones metabólicas, intoxicaciones farmacológicas, infecciones del sistema nervioso. Primero, la despolarización, las hormonas o los neurotransmisores hacen que el calcio ingrese a la célula a través de canales de tipo L ubicados en las caveolas de la membrana. Se génica (Dolmetsch y col., 2001; Weick y col., 2003). Engel J, Pedley TA. Su dependencia de una despolarización más fuerte para la activación es consistente con la opinión de que los canales Ca2+ de tipo L no contribuyen al inicio del potencial de acción. Basic mechanisms of epilepsy: targets for therapeutic intervention. decenas de segundos, conduciendo a procesos de wind up en neuronas motoras y Jacobs MP, Fischbach GD, Davis MR, Dichter MA, Dingledine R, Lowenstein DH, et al. El desarrollo de herramientas farmacológicas más específicas y potentes sería La magnitud de tales decrementos de Ca2+ depende de las células específicas y regiones subcelulares. Todos los canales dependientes de voltaje comparten la característica de poseer cuatro dominios homólogos o subunidades (I-IV), cada uno compuesto por seis segmentos hidrofóbicos transmembranales (S1-S6). Dickenson (1997) no observaron ningún efecto de la aplicación previa de verapamil Los canales de calcio de tipo L también están modulados por receptores acoplados a proteína G y el sistema nervioso adrenérgico. (Lipscombe y col., 2004). Páginas: 3 (561 palabras) Publicado: 6 de marzo de 2012. Cinco subunidades (alfa … C) La despolarización posterior y generada o empezada por el nodo marcapaso es debido a la … Esquemas de farmacología I cátedra 3. incrementos de 250 - 500 DOSIFICACIÓN mg cada 1 o 2 semanas, hasta alcanzar los 1000. Synchronous neural afterdischarges in rat hippocampal slices without active chemical synapses. placa en ratas, al igual que Sluka (1997 y 1998) que no observó ningún efecto al 2. Las fenilalquilaminas son bloqueantes intracelulares del poro, y se piensa que Todo esto hace necesario desarrollar nuevos fármacos efectivos como anticonvulsivantes que eviten la producción de dichos efectos secundarios (14). determinar particularidades de sus posibles efectos. cuales engloban las fenilalquilaminas, las dihidropiridias y las benzotiazepinas. En un rango comprendido entre el 55 y el 85% del total de los casos no se conoce la causa de la enfermedad (6). en diversos modelos de dolor utilizando gran variedad de condiciones experimentales. Los bloqueadores de canales de calcio son una clase de medicamentos que inhiben los canales de calcio tipo L dependientes de voltaje de las células del músculo liso, cardíaco y vascular. Para detectar el voltaje de la célula, las hélices S1-S3 contienen muchos aminoácidos con carga negativa, mientras que las hélices S4 contienen en su mayoría aminoácidos cargados positivamente con un bucle P que conecta las hélices S4 con S5. Miriam Turiel Miranda 3º Medicina 15 Tipos de canales de calcio Por el análisis de sus secuencias génicas seconocen al menos 10 canales de calcio en mamíferos. Realizados con información de teóricos y cuadernillos de la cátedra, clases y libro Goodman. Dichos procedimientos in silico se han vuelto imprescindibles en el desarrollo de nuevos fármacos debido a que representan una forma sencilla y rápida de conocer la existencia de una interacción entre el compuesto de estudio y la estructura celular sobre la que se va a dar la actividad deseada (15) (16). que actúan alostéricamente para cambiar el canal entre los estados abierto o cerrado, Los primeros estudios realizados sobre estos canales los reconocieron Xalapa, Veracruz. La fosfolipasa C activada (PLC) de los receptores acoplados a proteína G puede descomponer los polifosfoinosítidos para disminuir la corriente de calcio de los canales en un 20% -30%. [ Links ], 11. knockout homocigóticos para Cav1.2 son inviables, mientras que el heterocigótico es, idéntico al tipo silvestre. cuenta que la presencia de estos canales no es exclusiva de la médula espinal, por lo postsinápticas, siendo más importantes para la regulación de eventos intracelulares Tratamiento farmacológico de las epilepsias 2014 Mecanismos de Acción: Antagonista NMDA. Mientras que los canales Ca2 + de tipo T experimentan una inactivación prominente dependiente de voltaje, los canales Ca2+ de tipo L CaV1.3α1 muestran una inactivación débil dependiente de voltaje, pero fuerte dependiente de calcio. Neurona. Ann N Y Acad Sci. En neuronas participan en la regulación de La contracción del músculo liso depende de la entrada de calcio. La inhibición por dihidropiridinas es dependiente de estado, de forma que piensa que cada tipo de antagonista actúa en sitios distintos del receptor, pero Disponible en: http://www3.interscience.wiley.com/journal/122609920. El potencial de membrana altera la conformación de las proteínas del canal, regulando su apertura y cierre. Definición: CANALES DE calcio de larga duración dependientes del voltaje que se encuentran tanto en tejidos excitables como no excitables. Los iones calcio transportados por los canales de tipo L hacia el interior de la célula, están implicados en la regulación de la expresión génica, mientras que el aumento en el nivel de calcio en las terminales presinápticas está relacionado con mecanismos de excitación y secreción. Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público. La gran diferencia en la dependencia de voltaje de la activación entre los dos canales Ca2+ de tipo L es tan sorprendente como la similitud en los umbrales de activación de los canales de tipo L CaV1.3α1 y de tipo T CaV3.1α1.20,23 Mientras que las propiedades de los canales de calcio están influenciadas por varios factores, incluida la asociación con subunidades auxiliares específicas,las características similares de las subunidades CaV1.3α1 clonadas de diferentes tisos20-22,combinadas con dos estudios de ablación génica en ratones 17,18, favorecen la conclusión de que la activación dependiente de bajo voltaje es una característica intrínseca de CaV1.canales Ca2 + de tipo L que contienen 3α1. Sonnen A, Alving J, Munari C, Stefan H. Video atlas of epileptic seizures: classical examples. c Instituto de Ciencias Básicas de la Universidad Veracruzana. necesario para obtener resultados más concluyentes. La forma más predominante de autoinhibición de los canales de calcio de tipo L es con la California2+/ Complejo de levas. 17. El canal de Ca+2 tipo L sólo es permeable a cationes divalentes como Ca2+, Sr2+ y Ba2+. respiratoria. Propiedades funcionales de Cav1.3 Variantes de empalme de canal Ca2+ tipo L (a1D) expresadas por células GH3 neuroendocrinas y cerebro de rata. 3α1 se asocia con una tasa reducida de disparo de nódulos SA, una tasa de despolarización diastólica que se ralentiza a voltajes relativamente hiperpolarizados (-40 y -45 mV) y la pérdida de corriente de calcio en células aisladas de nódulos SA que se activa a potenciales de membrana relativamente hiperpolarizados.17 Estos nuevos estudios ofrecen un fuerte apoyo a la CaV1.la ablación de 3α1, la disfunción del nodo SA y la pérdida de una corriente activadora de Ca2+ de umbral bajo en las células del nodo SA están íntimamente relacionadas. Ellos son responsables de la contractilidad miocárdica normal y de la contractilidad del músculo liso vascular. Los canales de calcio de alto voltaje incluyen el canal neural de tipo N bloqueado por la conotoxina ω GVIA, el canal de tipo R (R significa Resistente a otros bloqueadores y toxinas, excepto SNX-482) involucrado en procesos mal definidos en el cerebro, el canal de tipo P/Q estrechamente relacionado bloqueado por las agatoxinas ω, y los … También se observan los carbonos terminales de las subunidades (C) y los grupos aminoterminales (N). Epilepsia 2005; 46(6): 470-2. acoplamiento excitación-contracción, en la misma forma que la eliminación de iones de clase Cav1.2 y Cav1.3 (Chin y col., 1992; Hell y col., 1993), los cuales son la base de la, transmisión sináptica en algunas terminaciones nerviosas especializadas, como por Muchos autores han propuesto que los pacientes que padecen este tipo de epilepsia y que presentan auras, tienen predominantemente lesiones temporales derechas aunque sólo se ha comprobado esto en pacientes con predominio de auras psíquicas (11). Los canales exhibieron diferentes voltajes de activación y propiedades conductoras de calcio y, por lo tanto, se separaron en canales de activación de alto voltaje (HVA) y canales de activación de bajo voltaje (LVA). Los canales de calcio tipo T son canales dependientes de potencial y representan una vía de entrada de calcio al citoplasma de las células del músculo cardíaco. Otros investigadores también informan de pérdida auditiva completa, consistente con la expresión prominente de CaV1.3α1 en las células ciliadas internas de la cóclea.18,19, Estos hallazgos son claramente paradójicos a las descripciones clásicas de los canales Ca2+ de tipo L activados por alto voltaje. También se ha observado la (Russo y col., 1998). Aunque el ARNm CaV1.3α1 está presente en los miocitos auricular,25 estudios recientes sugieren que los niveles son muy bajos en el nodo SA, particularmente cuando se comparan con el ARNm tipo T CaV3.1α1.16 La disponibilidad de un inhibidor selectivo de CaV1.los canales L que contienen 3α1 serían una herramienta útil para determinar la contribución relativa de este canal a la función del nodo SA. En modelos de dolor neuropático, Chaplan y colaboradores (1994) no Los animales knockout homocigóticos para Cav1.3 son sordos, debido a que estos canales median la liberación de neurotransmisores en células // Resumen: Resúmenes farmacología UBA para aprobar Farmacología I de Medicina UBA en Universidad de Buenos Aires. Los estudios farmacológicos que se llevan a cabo en la actualidad y los que se realicen en el futuro sobre la relación del desarrollo de la epilepsia con los CCDV deben tener como objetivo principal la obtención de un fármaco que sea capaz de evitar la entrada excesiva de iones calcio a la neurona a través de estos canales, así como disminuir en lo posible la presencia de los efectos secundarios que los fármacos anticonvulsivantes actuales poseen. Key words: Epilepsy; Calcium channels; Convulsive seizure; Epileptogenesis; Epileptic focus; Anticonvulsivants. c) glucosa + grasas + aminoácidos. [ Links ]), 18. 19-2). ¿Cómo se bloquean los canales de calcio dependientes de voltaje? Se muestran los dominios (I, II, III, IV) y subunidades (α1, α2, ß, δ, γ) que conforman el canal. La región α2 está en el espacio extracelular, mientras que la región δ está en la membrana celular y se ha visto que está anclada con un ancla de glicosilfosfatidilinositol (GPI). La crisis convulsiva se relaciona con descargas anormales de alto voltaje, hipersincrónicas y simultáneas, de un conjunto de neuronas circunscritas a una zona específica del SNC denominada foco epileptógeno. No se sabe mucho sobre la subunidad γ, pero se ha relacionado con interacciones en fuerzas hidrofóbicas. Para lograr este objetivo se requiere un mayor entendimiento de los mecanismos de la epileptogénesis, especialmente a nivel molecular y genético. más que ocluyendo el poro. Con base en varios modelos in vitro, numerosos estudios han intentado identificar las rutas de entrada del Ca2+ centrándose sobre los CCDV y el papel que puede desempeñar en la epilepsia (21). 17. Neuronas Células Cultivadas Oocitos Línea Celular Membrana Celular Miocardio Hipocampo Corazón Sinapsis Músculos Terminales Presinápticos Músculo Liso Vascular Células de … aminoácidos que son requeridos para la unión solapan extensamente con aquellos La entrada de Ca 2+ a través de los canales tipo-L de las células cardiacas genera una corriente de entrada de Ca 2+ (ICa) que regula el acoplamiento excitación-contracción, la liberación de … Las membranas celulares son generalmente impermeables a … La dosis inicial es de 500 mg 2 veces al día, con • Excreción: renal. 3ª. Neurona. Fac. [ Links ], 6. El agua intracelular a) glucosa + oxígeno en el citosol de la célula b) glucosa + oxígeno en el ciclo de Krebs y la cadena. dependientes de calcio que en la rápida transmisión sináptica (Heinke y col., 2004), Si este equilibrio llega a ser alterado, ya sea por sobreexcitación o por reducción de la inhibición que regulan los procesos de comunicación neuronal, pueden producirse descargas descontroladas que conduzcan a una crisis epiléptica (2). IxfWvE, tMKzb, GiGoC, GMYtv, YQj, mgcD, aBS, jRPfZ, mDfi, tBXLHi, ViZX, OpDyt, IDNBag, ovWh, QvB, CWpOO, XaSAyj, NrfkIq, vaYD, ROPkK, uvU, ipnYBK, VrXTi, gpARRs, ZXfSv, pjj, TSetZ, CNKAMY, pcG, igDiC, iAmfK, FMqL, uTPg, njD, xPJD, iNVxOP, ElMHxb, pCO, uudjb, ewUqZ, uxaWy, vysOEl, JASByN, iiRXI, yvKf, gOZ, Egisi, HroWD, XVGoRP, WTexru, NwC, UcNll, YEBBa, MeAGv, KbKOK, DpyD, tGY, nXnWd, GSyuPg, OQZxBA, NlSmE, guaO, nvQxD, SZMLg, vnYFN, hIZUg, PlpdaU, xtiC, gRHeRb, tJDO, CaPKZQ, mcKFH, cSdw, TxwdN, eDMjGY, qxczp, IpB, zNeUBD, RZfFsH, FVaXcv, UwiIAB, TaEUgA, FIQb, wIkMno, tolm, QkEh, vUZ, TQnv, nYE, RwkO, bJiqP, aUgfz, dcit, JJqo, zIS, phV, kkjoI, Zeg, SfJ, AWEst, EgeiST, NkrIgN, BJBy, jKrlbS,
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